COMMENT FONCTIONNE LA PLATEFORME REVENIR?

Nous avons mis au point un outil computationnel de découverte de médicaments spécialement conçu, appelé Revenir. Ce moteur de découverte intègre la chimie computationnelle, la biophysique et l’apprentissage automatique afin de modéliser l’ensemble des conformères protéiques. Ces données nous permettent d’obtenir de nouvelles perspectives sur les propriétés biophysiques et thermodynamiques des protéines de type sauvage et mutées, ce qui nous permet d’avoir une compréhension approfondie sur les anomalies protéiques et de découvrir de nouvelles petites molécules pour les corriger en temps réel.

PRINCIPALES FONCTIONNALITÉS DE LA PLATEFORME REVENIR

  • Modélisation du mouvement des protéines et de leurs états conformationnels fonctionnels, et non pas uniquement de leurs structures statiques.
  • Identification de sites de liaison cryptiques et allostériques inaccessibles aux approches traditionnelles.
  • Criblage virtuel et ancrage in silico de milliards de composés pour identifier des composés prometteurs.
  • Chimie générative et apprentissage par renforcement pour concevoir des molécules optimisées.
  • Modèles prédictifs internes pour l’affinité de liaison et les propriétés pharmacologiques.

EN QUOI LA PLATEFORME REVENIR PERMET-ELLE À CONGRUENCE D’AGIR?

Cibler des protéines difficiles à traiter par des médicaments et d’autres cibles biologiques historiquement considérées comme impossibles à traiter.

Générer efficacement des candidats au développement de haute qualité, à un coût inférieur à la moyenne du secteur.

Mettre en place un mécanisme reproductible de création de pipelines pour plusieurs domaines thérapeutiques.

PIPELINE DE PRODUITS

Le portefeuille de produits de Congruence présente à la fois un potentiel de devenir « premier de sa catégorie » et « meilleur de sa catégorie » pour répondre à d’importants besoins médicaux non comblés dans plusieurs indications à forte valeur ajoutée.

Les résultats précliniques viennent étayer notre portefeuille de produits en pleine expansion

Le CGX-926 est un correcteur du gène MC4R-d, premier de sa catégorie, destiné au traitement de l’obésité génétique

  • Le déficit en MC4R est la forme d’obésité génétique la plus fréquente. C’est associé à une hyperphagie sévère et à l’obésité, touchant environ 100 000 patients aux États-Unis.
  • Le déficit en MC4R est causé par des mutations hétérozygotes et homozygotes entrainant une perte partielle de fonction du gène MC4R, ce qui provoque un mauvais repliement du récepteur et altère son transport vers la surface cellulaire des neurones du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus.
  • Le CGX-926 est un correcteur à petites molécules, actif par voir orale, qui rétablit le repliement, le transport et le fonctionnement du gène MC4R muté, s’attaquant ainsi à la cause profonde de la maladie.
  • Le CGX-926 réduit le poids corporel et l’hyperphagie dans un modèle murin exclusif d’obésité liés à un déficit en MC4R et pourrait permettre de traiter les principales manifestations cliniques du déficit en MC4R chez les patients humains.

Qu’est-ce que le MC4R? 
Le MC4R est un récepteur couplé aux protéines G (GPCR), situé principalement dans l’hypothalamus, qui participe à la régulation de l’appétit et de l’équilibre énergétique.

Qu’est-ce que le déficit en MC4R?
Le déficit en MC4R est la forme la plus courante d’obésité génétique. Les mutations entrainant une perte partielle de fonction MC4R conduisent à un déficit en MC4R (MC4R-d) en raison d’un mauvais repliement et d’une perturbation de son transport vers la surface cellulaire.

En quoi le correcteur du MC4R de Congruence diffère-t-il des agonistes du MC4R tels que le setmélanotide?
Les correcteurs de MC4R sont conçus pour pénétrer dans la cellule et se lier aux récepteurs mal repliés dans le réticulum endoplasmique (RE), améliorant ainsi leur repliement et leur transport. Une fois acheminé vers la surface cellulaire, le récepteur peut fonctionner normalement et répondre aux signaux endogènes. En revanche, les agonistes du MC4R, comme le setmélanotide agissent en activant directement les récepteurs MC4 fonctionnant normalement présents à la surface cellulaire et en induisant la signalisation. Par conséquent, ce sont les correcteurs du MC4R, et non les agonistes, qui s’attaquent à la cause sous-jacente de la maladie liée au déficit en MC4R chez les patients porteurs de mutations du gène MC4R.

Quels médicaments sont approuvés pour les patients atteints d’obésité génétique due à un déficit en MC4R?
Il n’existe actuellement aucun traitement approuvé ou en cours de développement qui cible directement le déficit en MC4R, une affection distincte causée par les mutations au niveau du récepteur lui-même.

Le setmélanotide n’est pas approuvé pour le traitement de l’obésité génétique due à un déficit en MC4R. Le setmélanotide est approuvé pour les indications d’obésité associées à une disponibilité réduite de l’agoniste endogène, l’alpha-MSH. Cela inclut le syndrome de Bardet-Biedl, l’obésité hypothalamique acquise et certains troubles génétiques spécifiques de l’obésité qui affectent la signalisation en amont du récepteur MC4R, tels que les déficits en POMC, en PCSK1 et en LEPR.

Le CGX-195 est un correcteur « premier de sa catégorie » susceptible de réduire le risque de fibrose hépatique et d’emphysème pulmonaire dans le cadre du traitement du déficit en alpha-1 antitrypsine.

  • Les mutations homozygotes (E242K) du gène SERPINA1, qui code pour l’alpha-1-antitrypsine (A1AT), entraînent un déficit en A1AT (AATD), une affection touchant environ 80 000 à 100 000 patients aux États-Unis et provoquant des maladies hépatiques et pulmonaires.
  • La protéine A1AT mutante (Z-AAT) est mal repliée et se polymérise dans les hépatocytes, ce qui entraine une maladie hépatique, tandis que la diminution de la Z-AAT circulante rend les poumons vulnérables à la dégradation de l’élastine et provoque une maladie pulmonaire.
  • Congruence a découvert des correcteurs de l’A1AT à petites molécules, administrables par voie orale, qui stabilisent la Z-AAT mutante, empêchent sa polymérisation dans les hépatocytes et augmentent la sécrétion de Z-AAT fonctionnelle dans le plasma, tant dans les essais cellulaires que dans un modèle transgénique murin de l’AATD.
  • Les correcteurs de l’A1AT découverts par Congruence pourraient réduire le risque de fibrose hépatique et d’emphysème pulmonaire chez les patients atteints d’AATD.

Qu’est-ce que l’α1-antitrypsine (A1AT)?
L’α1-antitrypsine est une protéine produite par le foie qui protège les tissus, en particulier les poumons, contre les dommages causés par des enzymes telles que l’élastase neutrophile.

Qu’est-ce que le déficit en α1-antitrypsine?
Le déficit en A1AT est une maladie génétique caractérisée par l’accumulation, dans le foie, de protéines A1AT mal repliées qui ne parviennent pas à atteindre la circulation sanguine, ce qui entraîne des maladies pulmonaires et hépatiques.

Comment le repliement anormal des protéines entraîne-t-il un déficit en A1AT?
Des mutations provoquent un repliement anormal de la protéine A1AT et sa polymérisation dans les cellules hépatiques, ce qui réduit sa sécrétion et endommage le foie.

Pourquoi le déficit en A1AT affecte-t-il à la fois le foie et les poumons?

  • Foie : l’accumulation de polymères d’A1AT entraîne une fibrose hépatique
  • Poumons : l’absence d’A1AT fonctionnelle pour contrer l’action de l’élastase neutrophile entraîne la destruction du tissu pulmonaire

Comment les correcteurs à petites molécules peuvent-ils traiter le déficit en A1AT?
Les correcteurs à petites molécules peuvent stabiliser la protéine A1AT, améliorer son repliement, empêcher la formation de polymères et permettre une sécrétion adéquate d’A1AT fonctionnelle dans la circulation sanguine.

Quels sont les traitements actuels du déficit en A1AT?
Les traitements actuels comprennent la thérapie de substitution (remplacement protéique), mais ceux-ci ne s’attaquent pas au problème sous-jacent du mauvais repliement de la protéine.

En quoi l’approche de Congruence est-elle différente?
Congruence vise à corriger le défaut de repliement sous-jacent à l’aide d’une petite molécule administrable par voie orale, offrant ainsi potentiellement un traitement modificateur de la maladie selon un schéma posologique pratique.

Activateurs de la GCase pour le traitement de la maladie de Parkinson liée au gène GBA

  • Les mutations hétérozygotes du gène GBA1, qui code pour la glucocérébrosidase (GCase), constituent le facteur de risque génétique le plus courant de la maladie de Parkinson, avec une prévalence d’environ 100 000 patients aux États-Unis.
  • Les mutations du gène GBA1 (notamment L444P, N370S et E326K) entraînent un mauvais repliement de la GCase et un déficit en GCase lysosomale, ce qui perturbe l’homéostasie lipidique et conduit à l’accumulation et à l’agrégation de l’alpha-synucléine dans les neurones dopaminergiques.
  • Congruence a découvert une série d’activateurs pharmacologiques de la GCase sous forme de petites molécules, administrables par voie orale et capables de traverser la barrière hémato-encéphalique (ex : CO-1), qui activent l’activité de la GCase lysosomale dans des neurones dopaminergiques dérivés de patients et dans un modèle animal murin porteur d’une mutation du gène GBA-1.
  • Les activateurs et correcteurs de la GCase découverts par Congruence pourraient modifier le cours de la maladie et ralentir la progression de la maladie de Parkinson liée au gène GBA (GBA-PD)

Qu’est-ce que la GCase?
La GCase (glucocérébrosidase) est une enzyme qui contribue à la dégradation de certains lipides dans les cellules, en particulier au sein des lysosomes.

Qu’est-ce que la maladie de Parkinson de type GBA?
La maladie de Parkinson de type GBA désigne la forme de la maladie de Parkinson associée à des mutations du gène GBA1, qui réduisent l’activité de l’enzyme GCase et contribuent à la neurodégénérescence.

Comment les mutations du gène GBA provoquent-elles la maladie de Parkinson?
Les mutations du gène GBA1 réduisent l’activité de la GCase, ce qui entraîne une accumulation de lipides et une altération de la fonction lysosomale. Cela contribue à l’accumulation de protéines toxiques telles que l’alpha-synucléine.

Quel est le rôle du dysfonctionnement lysosomal dans la maladie de Parkinson?
Les lysosomes sont chargés de décomposer les déchets cellulaires. Lorsqu’ils ne fonctionnent pas correctement, des substances toxiques s’accumulent, contribuant ainsi aux lésions neuronales.

Pourquoi la GCase est-elle considérée comme une cible de grande valeur?
La GCase est validée sur le plan génétique, ce qui signifie que les mutations sont directement liées au risque de maladie, ce qui en fait une cible de choix pour une intervention thérapeutique.

Quels sont les traitements actuels pour la maladie de Parkinson liée au gène GBA?
Il n’existe à ce jour aucun traitement approuvé ciblant spécifiquement la maladie de Parkinson liée au gène GBA (biologie de la GCase). Les soins actuels consistent en une combinaison de traitements standard de la maladie de Parkinson (symptomatiques) et d’approches expérimentales dans le cadre d’essais cliniques.

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